Исследование действия новых гибридных соединений на основе рилузола на клеточных моделях бокового амиотрофического склероза

Аннотация

Рассмотрены некоторые возможности создания оригинальных конъюгатов препарата «Рилузол» с ключевыми структурными фрагментами фармакологически активных веществ с целью получения новых мультитаргетных соединений, способных одновременно действовать на несколько мишеней, участвующих в процессе развития бокового амиотрофического склероза. Проведена оценка действия рилузола, его производных (конъюгатов с другими фармакофорными фрагментами) и биоизостерных аналогов на высвобождение и обратный захват нейромедиатора глутамата нервными окончаниями на модели фракции синаптосом Р2 радиолигандным методом. Методом фиксации напряжения было также изучено действие всех синтезированных соединений на потенциал-управляемые быстрые Na⁺-токи нейронов головного мозга млекопитающих. Результаты лазерной конфокальной микроскопии позволили получить информацию о состоянии патогенного белка. Показано, что конъюгаты рилузола с тремя нейроактивными фармакофорными структурами, а именно, диметиламиноадамантаном, фенотиазином и тетрагидро-гамма-карболином, в 2 – 3 раза снижают патологическую агрегацию белка FUS (коэффициент агрегации в диапазоне 28 – 46 %). Биохимический анализ накоплений патологической изоформы белка FUS после дифференциального ультрацентрифугирования позволил сделать заключение о том, что соединение ТГ-2253 в наибольшей степени приводит к накоплению меченого белка в цитоплазматической, а не в цитоскелетной фракции.