Фармакокинетика амиодарона и его лекарственные взаимодействия на уровне цитохрома P450 и P-гликопротеина

Аннотация

Амиодарон — одно из наиболее широко применяемых антиаритмических лекарственных средств, обладающее уникальными электрофизиологическими и фармакокинетическими свойствами. Его применение сопряжено с повышенным риском лекарственных взаимодействий, что обусловлено узким терапевтическим диапазоном, длительным периодом полувыведения (как правило, от нескольких недель до нескольких месяцев; часто приводимый в литературе ориентир — 50 – 60 дней), большим объемом распределения, высокой степенью связывания с белками плазмы, а также тем, что амиодарон и его активный метаболит N-дезэтиламиодарон являются одновременно субстратами, ингибиторами и инактиваторами ряда изоферментов цитохрома P450 (прежде всего, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, CYP2D6) и ингибиторами P-гликопротеина. Были обобщены современные данные литературы о фармакокинетике амиодарона и о его клинически обсуждаемых взаимодействиях на уровне метаболизма изоферментами цитохрома P450 и транспорта P-гликопротеином, а также отдельных клинически значимых фармакодинамических взаимодействиях, с наиболее часто назначаемыми в кардиологии лекарственными средствами. Показано, что совместное применение амиодарона с липофильными статинами может повышать их системную экспозицию за счет ингибирования CYP3A4 и P-гликопротеина, однако клиническая значимость этого взаимодействия ограничена и зависит от конкретного статина и дозы, в которой его применяют. Взаимодействие с варфарином закономерно повышает международное нормализованное отношение. Данные о клинической значимости взаимодействия амиодарона с прямыми пероральными антикоагулянтами противоречивы. Взаимодействие с дигоксином (повышение его концентрации) и с петлевыми диуретиками рассмотрены с учетом ограничений доказательной базы. Взаимодействие амиодарона на уровне CYP450 и P-гликопротеина в большинстве случаев управляемы при рутинном клиническом и лабораторном мониторинге. Наиболее значимые практические ориентиры — контроль международного нормализованного отношения при сочетании с варфарином, выбор гидрофильного статина или ограничение дозы липофильного, оценка индивидуального риска кровотечений при сочетании с прямыми пероральными антикоагулянтами и ЭКГ-контроль.